Cốt truyện của game Ultimate Spider-Man sẽ không dựng theo nội dung của bộ phim nữa mà bám sát vào truyện tranh nguyên bản. Người chơi sẽ vào vai người nhện khi anh còn ở tuổi thiếu niên. Bạn thân của người nhện bị nhiễm một chất độc lạ, biến dạng và trở thành Venom - con quái vật khủng khiếp. Lúc này, người hùng của chúng ta lâm vào tình huống khó khăn: tiêu diệt Venom cũng đồng nghĩa với việc tiêu diệt người bạn thân của mình...



Gameplay là sự thay đổi tuyệt vời nhất trong phiên bản Ultimate Spider-Man. Những màn đu bay giờ đây không còn là một "cực hình" như ở phần trước nữa mà ngược lại: rất "đã tay". Chỉ cần đè chuột phải, người nhện sẽ tự động phóng tơ về phía gần nhất, công việc còn lại của bạn chỉ cần nhấn bốn phím di chuyển để điều khiển hướng phóng tiếp theo, rất đơn giản và thú vị. Để ý kỹ, bạn sẽ nhận ra các động tác bay nhảy của người nhện đều tùy thuộc vào môi trường xung quanh, chẳng hạn khi đang bay sát một tòa nhà, bạn có thể thả dây và thực hiện những bước đi trên đó y như hoàng tử Ba Tư! Các cuộc chiến tay đôi không thay đổi gì nhiều, người nhện vẫn có thể sử dụng đòn tay, đòn chân hoặc kết hợp thành một chuỗi đòn liên hoàn. Những sợi tơ nhện trong phiên bản này đã trở thành một vũ khí lợi hại: có thể dùng để trói, kéo đối phương lại gần hay sát thương từ xa... Một điểm thú vị nữa là bạn có thể điều khiển cả Venom trong Ultimate Spider-Man. Nếu người nhện chủ yếu dùng tốc độ và sự khéo léo trong di chuyển, chiến đấu thì Venom lại sử dụng sức mạnh cơ bắp để "giải quyết". Nhìn chung hai nhân vật này khá cân bằng ở mọi chỉ số sức mạnh, chẳng hạn khi di chuyển, người nhện dùng tơ nhện nên có thể di chuyển những bước rất dài; ngược lại, Venom dùng sức bật để nhảy nên lợi hơn về độ cao. Người nhện dùng tơ để chiến đấu và né đòn linh hoạt, trong khi Venom dùng... lưỡi và thể chất cứng rắn để chịu đòn. Một chi tiết không thể thiếu trong bất kỳ một game về người nhện nào đó chính là đánh "trùm". Ngoài những quái vật quen thuộc ở phiên bản trước, nhà phát triển đã thêm vào những nhân vật rất thú vị. Chẳng hạn như Venom sẽ đánh nhau với... Wolverine (người sói trong X-Men) hay tham gia chạy đua với... Human Torch (một thành viên của nhóm Fanstatic 4).