Prototype 2 xảy ra sau 14 tháng kể từ cuộc truy đuổi của Alex Mercer kẻ cầm đầu đội quân lây nhiễm virus trong phần đầu. Lúc này, New York, chỉ còn là một đống đổ nát và biến dạng hoàn toàn do nhiễm virus. Sau khi trở về nhà và bắt gặp vợ con đã qua đời do thảm họa, trung sỹ James Heller quyết định tham gia vào các nhiệm vụ nguy hiểm để trả thù.



Sau này, James Heller bị chính Alex Mercer lây nhiễm virus Blacklight. Khi thức tỉnh, Heller nhận thấy mình có nguồn sức mạnh khủng khiếp chạy trong cơ thể. Cho rằng chính Alex Mercer là kẻ đã gây ra thảm họa diệt vong cho thành phố New York nói chung và gia đình mình nói riêng, Heller quyết định đối đầu với Mercer. Để thực hiện nhiệm vụ này, nhân vật chính đã hóa thành quái vật giống như kẻ thù theo phương châm "Murder Your Maker" (Hạ thủ kẻ tạo ra mình).