Lối chơi của Mutant Year Zero: Road to Eden gần giống Fallout Tactics hay XCOM: Enemy Unknown, bạn sẽ lần lượt điều khiển các nhân vật di chuyển hay sử dụng kỹ năng của mình. Mỗi nhân vật sẽ có một lượng AP (Action Point), làm bất cứ hoạt động nào như di chuyển, sử dụng kỹ năng hay tấn công đều tốn 1 lượng AP cố định.

Mỗi bên sẽ có nguyên một lượt để điều khiển các đơn vị của mình, có một điểm là trong Mutant Year Zero: Road to Eden thì vũ khí chủ yếu là súng, do đó độ chính xác của đòn đánh phụ thuộc rất nhiều vào khoảng cách và địa hình. Nguyên tắc thông thường trong game thì càng vào gần thì độ chính xác càng cao, cũng như mỗi khẩu súng sẽ có một khoảng cách bắn nhất định, nếu bạn ở quá xa thì buộc phải di chuyển lại gần để lấy góc.

Tất nhiên việc băng băng thẳng lên là hoàn toàn tự sát, nên trong Mutant Year Zero: Road to Eden có thêm khái niệm là “góc bắn”, tùy thuộc vào vị trí của mục tiêu cũng như chướng ngại vật xung quanh mà chỉ số chính xác bị ảnh hưởng. Tính năng này khá thực tế, thí dụ như bạn sẽ gây sát thương cao hơn khi nhắm từ trên cao, các mục tiêu nấp sau tường chắn sẽ khó bị nhắm trúng hơn và tùy thuộc loại súng mà sát thương bị ảnh hưởng (shotgun thì vào càng gần mạnh, súng ngắm thì bắn xa giữ nguyên độ chính xác).

Có thể nói Mutant Year Zero: Road to Eden đòi hỏi độ tính toán rất nhiều, tổng cộng game có 4 nhân vật để người chơi điều khiển, trong khi đó số lượng kẻ địch thì đông thường là gấp đôi tới gấp ba lần như vậy. Cơ chế điều khiển một lượt trong Mutant Year Zero: Road to Eden cũng khá là thử thách, không có lượt xen kẽ nhau đồng nghĩa với việc đối thủ có thể “hội đồng” một lượt cho cả team của bạn lên dĩa nếu đứng sai chỗ. Điểm này khiến Mutant Year Zero: Road to Eden mang nặng tính dàn trận hơn nhiều, phải đứng làm sao để các nhân vật có thể hỗ trợ lẫn nhau, nhưng không được gần quá để tránh tình trạng cả lũ bị giết hết cùng lúc.