Oxygen Not Included chưa có cốt truyện hoàn chỉnh, nhưng xoay quanh việc xây dựng một xã hội thu nhỏ bên trong một thiên thạch khổng lồ, và những cư dân ở đây ở đây đều là nhân bản (trong game gọi là Duplicant). Bối cảnh sẽ làm bạn liên tưởng tới Fallout Shelter hay Rimworld.

Bạn sẽ bắt đầu xây dựng mọi thứ bên trong thiên thạch bắt đầu từ số 0 với sự giúp đỡ của 3 cư dân đầu tiên. Nhưng vấn đề trước mắt mà bạn gặp là một đống chỉ số của các Duplicant khi chọn 3 cư dân đầu tiên, các chỉ số này sẽ ảnh hưởng tới độ hiệu quả – hiệu năng – tốc độ làm việc hay khả năng chống chịu của Duplicant đó. Ngoài ra mỗi Duplicant còn có một khuyết điểm nhất định mà nó sẽ ảnh hưởng tới nhiều thứ, ví dụ như không thể nấu ăn – nghiên cứu, hay thậm chí bị hội chứng ruột kích thích làm cho Duplicant đó phải vào nhà vệ sinh thường xuyên hơn các Duplicant khác.