Nội dung của Devil May Cry 4 tiếp nối theo dòng sự kiện của phiên bản trước. Người chơi sẽ được hóa thân thành anh chàng điển trai Dante hay nhân vật mới Nero để phiêu lưu vào thế giới ảo mộng của game.Cốt truyện của DMC4 không có gì thay đổi. Một số thành viên cấp cao của tổ chức thờ phụng chiến binh Sparda mang tên Order of the Sword vì muốn lợi dụng sức mạnh của Ma Giới để biến mình thành những dũng sĩ siêu việt dưới lốt "thiên thần - Angel", thống trị thế giới nên âm mưu mở lại Quỷ Môn Quan. Nhân vật mới Nero cùng chàng Dante quen thuộc qua các màn chơi sẽ từng bước tìm ra chân tướng sự việc mà một trong những nút thắt quan trọng nhất chính là Kyrie, cô gái được Nero hết mực yêu quý và sẵn sàng hy sinh cả tính mạng để bảo vệ.