Tom Clancy's Splinter Cell: Pandora Tomorrow, Sam Fisher được tổ chức của mình – Third Echelon -  phân công theo dõi dấu vết của Suhadi Sadono, một thủ lĩnh phiến quân, vì y có trong tay thứ vũ khí sinh học vô cùng nguy hiểm mà người ta chỉ biết đến với tên là “Pandora Tomorrow”. Và một khi những yêu sách mà Sadono đưa ra không được đáp ứng, hắn sẽ là mối đe dọa đối với hòa bình toàn cầu. Nhiệm vụ của Sam là theo dõi tên này và tiêu hủy thứ vũ khí đáng sợ đó bằng chính kỹ năng của bản thân mà không có sự trợ giúp nào của tổ chức, trừ việc giữ liên lạc hướng dẫn anh làm nhiệm vụ. Điệp vụ Pandora bắt đầu...