Prey lấy bối cảnh trong một tương lai giả định khi tổng thống Mỹ Kennedy không chết trong vụ ám sát kinh hoàng nhiều năm về trước và nhà lãnh đạo này đã đặt nền móng cho cuộc xung đột giữa hai cường quốc Mỹ và Nga. Kết quả là Mỹ chiếm dụng một vệ tinh được xây dựng nên từ sự hợp tác giữa hai nước, sau đó biến nó trở thành một trung tâm nghiên cứu các dạng sống ngoài hành tinh.
Tỉnh dậy trên Talos-1, nhân vật chính Morgan nhận thấy nơi đây đã bị xâm chiếm bởi những sinh vật kì dị được gọi là Typhon - thứ được tạo ra bởi chính các nhà khoa học với mục đích ban đầu là tăng cường hiệu quả các giác quan cho con người. Sở hữu những sức mạnh kì lạ, nhiệm vụ của Morgan là phải sống sót và khám phá ra bí mật đằng sau Talos-1 để ngăn chặn hiểm họa tiềm tàng đến với Trái Đất.