Onimusha 3 Demon Siege tiếp tục câu chuyện về cuộc chiến chống lại tên quỷ chúa Nobunaga, một lãnh chúa sau khi chết trận đã bán linh hồn cho quỷ để được hồi sinh với sức mạnh khủng khiếp. Trong phần này, người chơi gặp lại nhân vật chính: chàng Samurai, Samanosuke Akechi. Giờ đây, khi Nobunaga tái sinh, hắn trở nên nguy hiểm hơn rất nhiều lần. Y nắm trong tay một thiết bị tương tự như cỗ máy thời gian, do tên “bác học quỷ” Guildenstern chế tạo, có khả năng đưa Nobunaga cùng lũ âm binh vượt thời gian đến bất cứ thời đại và địa điểm nào chúng muốn. Và thế là một buổi sáng năm 2004, giữa Paris hoa lệ bỗng xuất hiện bầy quỷ dữ ghê tởm, tàn sát bất kỳ ai chúng gặp trên đường. Định mệnh được sắp đặt, Samanosuke được dịch chuyển đến Paris của thế kỷ 21 để tiêu diệt lũ quỷ và bằng mọi cách ngăn chặn Guildenstern hoàn thành công việc của mình: kích hoạt công đoạn cuối của cỗ máy thời gian, để đưa Nobunaga cùng toàn bộ lũ tay sai đến được Paris. Trong khi đó, thanh tra cảnh sát Jacques Blanc, người được vận mệnh lựa chọn, lại dịch chuyển ngược đến Nhật Bản vào thế kỷ 16, cùng Samanosuke đang ở thế kỷ 21 triệt tiêu kế hoạch đầy tham vọng của Nobunaga. Một cuộc chiến đấu mới, nhằm tiêu diệt tên quỷ vương Nobunaga, hấp dẫn và lạ lùng lại bắt đầu...