Marvel Ultimate Alliance 2 là game hành động nhập vai, phần tiếp theo của Marvel Ultimate Alliance. Các bạn sẽ có cơ hội điều khiển các siêu anh hùng (hoặc siêu nhân phản diện) của thế giới Marvel Comics tham gia vào 2 cuộc chiến Secret War và Civil War.


Câu truyện bắt đầu khi Nick Fury, giám đốc của lực lượng an ninh quốc tế S.H.I.E.L.D, phát hiện ra một âm mưu bí mật của Thủ tướng Latverian Lucia von Bardas đang cung cấp vũ khí công nghệ tiên tiến cho một nhóm các Supervillains (siêu nhân phản diện), như một phương tiện để khủng bố trên đất Mỹ. Fury ngay lập tức thông báo những phát hiện của mình với Tổng thống Hoa Kỳ và yêu cầu được uỷ quyền để lật đổ chính phủ Latverian nhưng bị từ chối. Fury lập một nhóm gồm Captain America, Iron Man, Spider-Man,  Wolverine, và một số các siêu anh hùng khác tấn công Castle Doom tại Latveria. Cuộc tấn công thành công và Castle Doom thành đống đổ nát, với Von Bardas chết. Quân đội Latverian, dẫn đầu bởi một cyborg Von Bardas và một số supervillains, gây ra hàng loạt vụ tấn công tiêu diệt thành phố New York mà hậu quả là rất nhiều thường dân thiệt mạng.


Trước tình hình này, chính phủ Hoa Kỳ buộc phải đẩy nhanh việc thực thi đạo luật Superhuman Registration. Đạo luật này đòi hỏi bất kỳ người nào ở Mỹ có khả năng siêu phàm phải đăng ký với chính phủ liên bang, và được xem như là một "vũ khí hủy diệt hàng loạt trong hình dạng con người - human weapon of mass destruction", bị tiết lộ danh tính thực sự của họ cho chính quyền. Trước tình hình này, các siêu nhân chia thành 2 phe. Phe ủng hộ đăng ký đứng đầu là Iron Man và Mister Fantastic. Phe chống đăng ký đứng đầu là Captain America và Luke Cage. Phía bên ủng hộ đăng ký cố gắng xác định vị trí và bắt giữ bất kỳ siêu anh hùng nào không đăng ký. Nhiều supervillains cũng tham gia phe ủng hộ đăng ký trong việc săn lùng những siêu anh hùng. Và đó là khởi động cho cuộc nội chiến Civil War giữa các siêu nhân.


Marvel Ultimate Alliance 2 có gameplay tương tự như Marvel Ultimate Alliance. Các bạn có thể lựa chọn phe Pro-Registration (ủng hộ đăng ký), hoặc phe Anti-Registration và chiến đấu với phe còn lại. Các bạn lựa chọn một đội gồm bốn nhân vật được đưa ra từ một danh sách của những anh hùng và nhân vật phản diện. Sau đó, ta sẽ dẫn nhóm của mình đi chiến đấu với các robot và các siêu nhân khác. Các bạn sẽ điều khiển một anh hùng, còn ba nhân vật còn lại sẽ do máy điều khiển. Công việc chính của các bạn chủ yếu là đi qua các màn chơi, tiêu diệt bất cứ ai cản đường mình. Mỗi nhân vật sẽ có những năng lực và tuyệt chiêu riêng và có thể kết hợp cùng nhau để tăng khả năng tấn công.