Dead Rising 2 lấy bối cảnh thành phố giả tưởng Fortune City, được mô phỏng theo Las Vegas và Nevada (Mỹ), nơi đang tràn ngập lũ xác sống. Một lý do cá nhân đã khiến Chuck Greene, nhà cựu vô địch đua mô tô địa hình, bị mắc kẹt trong thành phố hãi hùng này. Giống như Frank West trong phiên bản trước, Chuck phải tìm mọi cách để sống sốt qua những đợt càn quét như vũ bão của đám zombie, đồng thời nỗ lực giải cứu những người còn sống sót. Vũ khí của nhân vật được khai thác triệt để từ môi trường, có thể là chiếc gậy, ghế, búa,…khi rơi vào những tình huống tiến thoái lưỡng nan. Tuy vậy, món "đồ chơi" lợi hại nhất của Chuck chính là chiếc xe mô tô phân khối lớn với hai lưỡi cưa máy gắn bên hông, có thể "làm cỏ" hàng tá zombie trong tích tắc.